Linea di Ricerca: CCDC6 come biomarcatore predittivo della sensibilità agli inibitori di PARP in tumori non portatori di mutazioni BRCA.

Progetto:

Negli ultimi anni l’interesse principale del gruppo di ricerca diretta dalla Dr. ssa Celetti ha riguardato la caratterizzazione funzionale del gene CCDC6, un partner di tirosino chinasi spesso riarrangiate in neoplasie solide o in leucemie; con gli ultimi suoi studi la Dr.ssa Celetti, con il suo gruppo, ha contribuito ad attribuire un ruolo da oncosoppressore a CCDC6. Inoltre la Dr.ssa Celetti ha stabilito la “proof of concept” che la downregolazione di CCDC6, come spesso si rileva nei tumori in seguito a riarrangiamenti cromosomici, a mutazioni sporadiche o per bassi livelli di proteina, altera la formazione dei foci di Rad51 e determina difetti nei meccanismi di riparo al DNA per ricombinazione omologa, promuovendo la sensibilitò agli inibitori di PARP. Abbiamo tseso questo principio a differenti modelli tumorali nella prospettiva di poter disegnare terapie personalzzate  per i pazienti affetti da tumore del polmone, della prostata, della vescica, della pleura e dell'ovaio o del pancreas per i quali la prognosi è ancora molto cattiva. Infine il gruppo della Dr Celetti aspira a stabilire un saggio per biomarcatori nelle biopsie tumorali che possa predire la risposta alle chemioterapie tradizionali o la sensibilità a farmaci innovativi.

Angela Celetti si è laureata con il massimo dei voti e la lode in Medicina e Chirurgia nel 1987 all’Universita’ di Napoli Federico II. Dal 1990 è Specialista in Ematologia  Generale  e dal 1995  è Dottore di Ricerca in Biologia e Patologia Cellulare e Molecolare. Nelle prime fasi della sua carriera è stata borsista CNR-Mezzogiorno presso l’IGB di Napoli e “Research Fellow” presso l’RPMS dell’Hammersmith Hospital di Londra nel Regno Unito.

Nel 1997 ha vinto un concorso per Ricercatore di III livello presso l’IEOS, CNR, di Napoli. Dal gennaio 2007 è Primo Ricercatore, II livello, presso lo stesso Istituto. E’ titolare di finanziamenti nazionali provenienti dall’AIRC e dal MIUR. Nel corso di questi anni ha trascorso più volte brevi periodi di studio presso laboratori europei (finanziata dell’UICC, dall’Università Federico II di Napoli o dal CNR) che le hanno consentito di instaurare proficue collaborazioni con laboratori leader nel campo dell’oncologia molecolare.

F Morra, F Merolla, D D’Abbiero, S Campione, G Guggino, R Monaco, R Visconti, A Cerrato, St Staibano, A Celetti. “Analysis of CCDC6 as a novel biomarker for the clinical use of PARP-inhibitors in malignant pleural mesothelioma”, Lung Cancer, 2019, 135, pp. 56-65

A Cerrato, R Visconti, A Celetti “The rationale for druggability of CCDC6-Tyrosine Kinase fusions in lung cancer” Molecular Cancer, 2018;17 :46

F Morra, F Merolla, D Criscuolo, L Insabato, R Giannella, G Ilardi, A Cerrato, R Visconti, S Staibano, A Celetti “CCDC6 and USP7 expression levels suggest novel treatment options in high-grade urothelial bladder cancer” Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 2019 , 38(1):90.

A Cerrato, F Merolla, F Morra, A Celetti “CCDC6: The identity of a protein known to be partner in fusion”, MiniReview, International Journal of Cancer, 2018, 142(7):1300-1308

F Morra, F Merolla, V Napolitano, G Ilardi, C Miro, S Paladino, S Staibano, A Cerrato and A Celetti « The combined effect of USP7 inhibitors and PARP inhibitors in hormone-sensitive and castration-resistant prostate cancer cells» Oncotarget,  2017, 8(19):31815-31829

Malapelle U, Morra F, Ilardi G, Visconti R, Merolla F, Cerrato A, Napolitano V, Monaco R, Guggino G, Monaco G, Staibano S, Troncone G, Celetti A. « USP7 inhibitors, downregulating CCDC6, sensitize lung neuroendocrine cancer cells to PARP-inhibitor drugs. » Lung Cancer,  2017, 107:41-49

F Morra, C Luise, F Merolla,  I Poser, R Visconti, H Inuzuka, G Ilardi, G Guggino, R Monaco, D Colecchia, G Monaco, A Cerrato, M Chiariello, Krista Denning, Pier Paolo Claudio, S Staibano and A Celetti “FBXW7 and USP7 regulate CCDC6 turnover during the cell cycle and affect cancer drugs susceptibility in NSCLC”, Oncotarget, 2015, 6(14): 12697-709.

F Morra, C Luise, R Visconti, S Staibano, F Merolla, G Ilardi, G Guggino, S Paladino, D Sarnataro, R Franco, R Monaco, F Zitomarino, R Pacelli, G Monaco, G Rocco, A Cerrato, S Linardopoulos, MT Muller and A Celetti “New therapeutic perspectives in CCDC6 deficient lung cancer cells”, International Journal of Cancer. 2015 May 1;136(9):2146-57. doi: 10.1002/ijc.29263. Epub 2014 Oct 24

S Staibano, G Ilardi, V Leone, C Luise, F Merolla, F Esposito, F Morra, M Siano, R Franco, A Fusco P Chieffi and A Celetti “Critical role of CCDC6 in the neoplastic growth of testicular germ cell tumors”, BMC Cancer, 2013, 13:433,.

C Luise, F Merolla, V Leone, S Paladino, D Sarnataro, A Fusco, A Celetti  “Identification of sumoylation sites in CCDC6, the first identified RET partner gene, uncover a mode of regulating CCDC6 function on CREB1 transcriptional activity”, PLos ONE, 2012 , 7(11): 1-11,

F Merolla, C Luise, MT Muller, R Pacelli, A Fusco, A Celetti  “Loss of  CCDC6, the first identified RET partner gene in papillary thyroid carcinoma, affects pH2AX S139 levels and accelerates mitotic entry upon DNA damage” , PLos ONE, 2012 , 7(5):1-12.

Spiros Linardopoulos, Drugs Discovery Uniti, ICR, London , UK

Mark T Muller, CEO of TopoGEN, Inc., Colorado

Mario Chiariello, ITT, Siena, Italia

Dr R Hassan, NCI, Bethesda, USA